近畿大学理工学部　生命科学科　免疫分子機能研究室

研究内容

免疫細胞の移動のしくみ

免疫細胞が効率よく免疫応答をおこすためには、その機能を発揮できる場所に移動することが重要です。免疫細胞が特定の組織に移動するプロセスには、「ケモカイン」という低分子タンパク質が重要な役割を果たしています。ケモカインは特定の組織で発現し、特定のケモカイン受容体を発現する細胞にシグナルを誘導することができます。私たちの研究室では、ケモカイン受容体がどのように活性調節されているのかを研究し、ケモカインシグナルを阻害することで、アレルギー性皮膚炎など免疫関連疾患の制御をめざしています。

参考文献

Kobayashi D, Endo M, Ochi H, Hojo H, Miyasaka M, Hayasaka H. Regulation of CCR7-dependent cell migration through CCR7 homodimer formation. Scientific Reports, doi:10.1038/s41598-017-09113-4（2017）

Bai, Z, Hayasaka, H (co-first authors), Kobayashi, M, Li, W, Guo, Z, Jang, MH, Kondo, A, Choi, BI, Iwakura, Y, and Miyasaka, M. CXCL12 promotes CCR7-dependent naïve T cell trafficking to lymph nodes and Peyer's patches. (2009) J. Immunol., 182: 1287-1295.

Hayasaka, H., Kobayashi, D., Yoshimura, H., Nakayama, E.E., Shioda, T., Miyasaka, M. The HIV-1 gp120/CXCR4 axis promotes CCR7 ligand-dependent CD4 T cell migration: CCR7 homo- and CCR7/CXCR4 hetero-oligomer formation as a possible mechanism for up-regulation of functional CCR7. (2015) PLoS ONE,１０：e0117454.

Kurowarabe K, Endo M, Kobayashi D, Hayasaka H. Biochem. Biophys. Rep. CXCL12-stimulated lymphocytes produce secondary stimulants that affect the surrounding cell chemotaxis. (2021)

がんの増殖と体内環境

がんが体内で大きくなるためには、がん増殖を助ける体内環境が必要になります。がんの増殖には、免疫細胞からの攻撃を逃れ、がん組織内に形成された血管から栄養や酸素が供給されることが重要です。私たちは、がん増殖におけるケモカインや血管新生の関与について、動物モデルを使って調べています。

参考文献

Fujie R, Kurowarabe K, Yamada Y, Fujiwara K, Nakatani H, Tsutsumi K, Hayashi R, Kawahata H, Miyamoto M, Ozawa M, Katakai T, Takahama Y, Ohigashi I, *Hayasaka H. Endogenous CCL21-Ser deficiency reduces B16-F10 melanoma growth by enhanced antitumor immunity. Heliyon https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e19215 (2023)

Miyamoto M, Kawato Y, Fujie R, Kurowarabe K, Fujiwara K, Nobusawa R, Hayashi R, Iida K, Ohigashi I, *Hayasaka H. CCL21-Ser expression in melanoma cells recruits CCR7+ naïve T cells to tumor tissues and promotes tumor growth. Cancer Sci., 114: 3509-3522. https://doi.org/10.1111/cas.15902 (2023)

Hayashi R, Nakatani H, Kawahata H, Fujie R, Kurowarabe K, *Hayasaka H. Firefly luciferase-based chronological measurement of effector CD8 T cell activity using a multi-chamber luminometer. Bioanalysis, 14: 1413-1421. https://www.future-science.com/doi/10.4155/bio-2022-0208 (2023)

血管の特殊化のしくみ

リンパ球は血液と二次リンパ組織を循環することで、免疫システムの恒常性維持に貢献しています。リンパ球は、高内皮細静脈（high endothelial venule: HEV）という血管の内皮細胞を通過し、二次リンパ組織へ入ります。HEVはリンパ節とパイエル板にのみ存在する血管で、その内皮細胞は背が高く大きな細胞質を持ち、リンパ球トラフィキングに関与するケモカインや接着分子を選択的に発現するという特徴をもちます。しかし、その発生分化機構については不明のままです。私たちは、HEVがどのようなメカニズムで形成されるのかについて研究をおこなっています。

参考文献

Shintani A, Fukai S, Nobusawa R, Taniguchi K, Hatatani T, Nagai H, Sakai T, Yoshimura T, Miyasaka M. Hayasaka H. Dach1 transcription factor regulates the expression of peripheral node addressin and lymphocyte trafficking in lymph nodes. Cur. Res. Immunol., 3: 175-185. https://doi.org/10.1016/j.crimmu.2022.08.008 (2022)
Hayasaka, H., Taniguchi, K., Fukai, S. and Miyasaka, M. Neogenesis and development of the high endothelial venules that mediate lymphocyte trafficking. Cancer Sci., 101: 2302-2308. (2010)
Kellermayer Z, Hayasaka H, Kajtár B, Simon D, Robles EF, Martinez-Climent JA, Balogh P Divergence of vascular specification in visceral lymphoid organs - genetic determinants and differentiation checkpoints.　Int. Rev. Immunol. 325: 489-502 (2016)

がん細胞が転移するしくみ

免疫細胞だけでなく、癌細胞の組織への移動、つまり「転移」においてもケモカインが関与することがわかってきています。特にリンパ節転移では、免疫細胞のリンパ組織への移動に関わるケモカインが使われる可能性があります。ケモカインは、細胞骨格の再構成、細胞運動性の亢進や細胞生存延長などに関与することが明らかになっており、さまざまな局面で癌転移に関与すると考えられます。私たちは癌の転移にケモカインがどのように関与するかについて研究しています。

参考文献

早坂　晴子、宮坂　昌之：癌の進展、転移に関与するリンフォイドケモカイン(2011)　実験医学［増刊］29: 119-124.

Hayasaka H, Yoshida J, Kuroda Y, Nishiguchi A, Matsusaki M, Kishimoto K, Nishimura H, Okada M, Shimomura Y, Kobayashi D, Shimazu Y, Taya Y, Akashi M, Miyasaka M. CXCL12 promotes CCR7 ligand-mediated breast cancer cell invasion and migration toward lymphatic vessels. Cancer Sci., 113: 1338-1351. https://doi.org/10.1111/cas.15293 (2022)

卒業研究

R5年度

  1. ケモカイン受容体 CCR7 特異的細胞内シグナル測定に適した細胞株の探索と遺伝子導入法の検討
  2. リンパ節へのリンパ球移行に対する Dach1 発現の影響
  3. 転写因子 DACH1 恒常的発現がマウスの癌進展に及ぼす影響
  4. 転写因子 DACH1 の血管特異的欠損による腫瘍血管形成と T 細胞浸潤の変化
  5. 血管特異的 Dach1 欠損マウスにおける肺がん腫瘍血管の組織学的解析

    6. R4年度

    1. 樹状細胞活性化に対するフラボノイドの影響
    2. Ccl21a 欠損マウスでのメラノーマ増殖に対する CD8 T 細胞及び制御性 T 細胞除去の効果
    3. Ccl21a 欠損マウスのメラノーマ増殖低下における細胞障害性 T 細胞の活性亢進
    4. CCR7 活性調節分子の大規模スクリーニングを目指した実験法の検討
    5. 転写因子 DACH1 恒常的発現マウスのリンパ節血管構造解析
    6. 転写因子 Dach1 血管特異的欠損による腫瘍血管形成と腫瘍増殖の変化
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